成都府內，孔明命人在江邊設八卦陣以阻吳軍。諸葛亮又命趙云率軍接應劉備至白帝城。是夜，陸遜實施了他籌劃已久的火攻計劃。吳軍火燒蜀軍連營七百里，劉備的軍寨陷于一片火海之中。劉備在眾人的挾持下終于突圍。吳軍大勝，孫權忌憚北方的曹魏，意圖恢復孫劉聯盟。劉備退守白帝城，心力憔悴，大病不起。孔明攜阿斗至白帝城面見劉備，反思其失敗緣由。孫權派諸葛瑾前往白帝城退還繳獲蜀軍的糧草軍械，并與劉備商討和議事宜，劉備憤而吐血。翌日，劉備最終同意了重結孫劉聯盟，并對太子阿斗、舊臣李嚴等人一一叮囑身后事。

江邊，孔明請諸葛瑾轉話至陸遜，勸其保國安民以抗曹魏，切不可與蜀國為敵。劉備臨終召見孔明，將川蜀大業托付于他，并懇請孔明為阿斗亞父。不久，劉備駕崩于白帝城，太子劉禪即位。劉備死訊傳來，孫權大喜，認為蜀國只會北抗曹魏，不會再與東吳為敵。許昌城中，司馬懿親自為曹丕設計了五步走的伐蜀戰略，曹丕大喜。司馬懿再次請纓領兵做大都督，被曹丕婉言勸阻。曹魏四路大軍來犯，劉禪焦急萬分，親自到相府拜訪孔明請求退兵之策。諸葛亮輕描淡寫間就將危急從容化解，但他仍擔心東吳孫權的意圖。最終，馬謖主動請命赴使東吳，欲曉以利害，以求蜀吳聯盟不破。

東吳大殿內，馬謖不卑不亢，與孫權據理力爭，最終不辱使命。不久，蜀軍最終將來犯之敵一一擊退，危急化解。許昌大殿內，曹丕不顧司馬懿勸阻，決定興水陸大軍三十五萬討伐東吳。戰事發展果然如司馬懿所料，蜀吳聯合將曹魏擊退，曹丕大敗，險些喪命。曹丕汲取教訓，終將兵權交與司馬懿，并命其好生輔佐其子曹睿。不久，曹丕舊疾復發，不治而亡。曹睿即位，曹真、曹休等人建議除去大患司馬懿。曹睿決定將司馬懿派守邊城，不得回京。司馬懿不悲反喜，認為駐守雍涼可建功立業、進而擁兵自重。成都府，諸葛亮擬《出師表》，決定出師北伐。