年底，東吳劉備府內，劉備日漸貪圖享樂、精神萎靡。并且對東吳所送的月支貪婪無厭，周瑜對此樂得其成。趙云不滿劉備意志消沉的現狀，當眾與醉醺醺的劉備爭吵起來。劉備一氣之下將趙云趕回荊州。荊州城內，孔明將趙云責罰三十軍棍，命其返回江東護主。關張二將力主奇襲建康，被孔明拒絕。周瑜命呂蒙派人在荊州散布流言，說諸葛亮與周瑜有密約，孔明欲自立為主。劉備府中，劉備與趙云商議返回荊州事宜。劉備決定用曹操來犯荊州為借口返回，孫小妹察覺其中的隱情，便假托為涿州劉備父母掃墓為名請求吳國太助其出城。荊州城內，張飛酒后撒野，埋怨孔明不去江東救劉備，并掀翻諸葛亮的帥案。孔明以大局為重，忍氣吞聲。吳國太在宴席上故意讓眾人將孫權灌醉，劉備一行人匆匆出城。不料，周瑜早在路上設下伏兵。

危難之際，趙云打開第三封錦囊妙計。原來是請求孫小妹出面喝退伏兵，徐盛、丁奉無奈，只得放行。此時，荊州城里卻在醞釀另一場變故。張飛的反常行為引起了諸葛亮的警覺，認為他要“兵諫”。馬謖建議引荊州本土兵將與之抗衡，不料孔明卻反將荊州兵馬調出城。江邊，周瑜親自率兵將劉備攔下。不料卻被早已埋伏在此的黃忠、魏延所擊敗。劉備安全上船，周瑜氣憤之下口吐鮮血。公安城內，張飛關羽率兵圍住了署衙，逼諸葛亮調兵。就在三人爭執之時，劉備的歸來化解了危機。孔明滿腹委屈，掛印離去，兄弟三人快馬趕來向他賠罪。江東，周瑜臥在大帳連續嘔血，內心十分苦楚。?孫權、魯肅前來探望，與其商談與劉備戰和大計。周瑜建議向許昌上奏，請賜劉備為荊州牧。這一切與孫權不謀而合。曹操將計就計，更是加封江夏、南郡太守給東吳，欲令孫劉兩家再起刀兵。周瑜府內，魯肅與周瑜推心置腹商議奪取荊州大計。周瑜和盤托出了奪取荊州的四步謀略，魯肅表示支持到底。

荊州城內，魯肅依奉許昌旨意前來討要江夏和南郡兩地。諸葛亮巧舌將其拒絕，魯肅遂向劉備談起進軍西川，索回荊州事宜。孔明果然以兵馬不足，糧草缺乏為由加以推脫。魯肅便趁勢將周瑜的假途滅虢之計用上，諸葛亮“中計”。劉備接到周瑜送來的親筆信大驚，認為西川必將被周瑜所取。孔明則識破了周瑜的假途滅虢之計，決定調動所有人馬，憑借天時地利之優與之殊死一撥。周瑜率軍攻打荊州，竟然被諸葛亮設計埋伏，吳軍首戰大敗。周瑜憤恨不過，身體日漸虛弱。最終，周瑜決定率領剩余兵將返回江東，以保留實力。東吳府衙內，周瑜病入膏肓，孫權急切探望。周瑜臨死前叮囑孫權韜光養晦，以圖江東大業。并建議孫權立魯肅為大都督。言畢，周瑜仰天長嘆：既生瑜，何生亮。遂死。